Ингибиторы pcsk9 для снижения уровня холестерина: механизм действия препаратов группы

Ввиду того что на фоне резко повышенного уровня холестерина в крови гиполипидемические препараты не справляются со своей функцией, или к ним просто развивается непереносимость, были разработаны лекарственные средства нового поколения – ингибиторы PCSK9. Это моноклональные антитела, которые значительно снижают риск развития сердечно-сосудистых осложнений, вызванных атеросклерозом.

Механизм действия ингибиторов PCSK9

Чтобы понять механизм действия этих веществ, необходимо ознакомиться с холестериновым обменом.

Итак, холестерин синтезируется печеночными клетками и поступает в организм с пищей.

В печеночных клетках, плазме крови и некоторых периферических тканях жирный спирт поэтапно связывается с белками, в результате чего образуются липопротеиды – очень низкой, промежуточной и низкой плотности.

Направляются ЛПНП и к поврежденным внутренним оболочкам артерий, пломбируя микотрещины холестерином и белком, и восстанавливая целостность сосудистой выстилки. Но если этих липопротеидов больше нормы, они в избытке накапливаются в стенках сосудов, образуя атеросклеротические бляшки.

Последние непрерывно растут, постепенно сужая просвет артерий, и уменьшая кровоснабжение питаемых тканей. Наиболее опасным осложнением нарушения тканевого кровообращения является инфаркт сердечной мышцы или головного мозга (ишемический инсульт), гангрена кишечника или конечности.

В норме неиспользованные низкоплотные липопротеиды захватываются клетками печени посредством специфичных к ним рецепторов. Внутри гепатоцитов они распадаются на компоненты, одним из которых является холестерин.

Жирный спирт включается в состав желчных кислот, которые в виде желчи депонируются в желчном пузыре. Во время приема пищи пузырь сокращается, пищеварительный сок поступает в двенадцатиперстную кишку и участвует в переваривании еды.

При этом большая часть экскретированного холестерина выводится из организма, а незначительная – всасывается назад.

Что же приводит к росту концентрации ЛПНП в крови? Усиленный синтез и избыток поступления холестерина, а также неадекватный его метаболизм и выведение.

1. Синтез угнетают препараты группы статинов.
2. Поступление в организм может регулировать диета.
3. А вот на метаболизм и, соответственно, на выведение действуют ингибиторы.

Они защищают рецепторы печеночных клеток, захватывающие низкоплотные липопротеиды, от фермента со сложным названием «пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексин типа 9» (PCSK9).

Этот белковый фермент связывается с ЛПНП-рецепторами, что приводит к блокировке и деградации последних. А чем меньше действующих рецепторов, тем меньше низкоплотных липопротеидов уничтожается, и их концентрация в крови увеличивается.

Ингибиторы PCSK9 просто не дают оседать пропротеиновой конвертазе на поверхности клеток.

гипохолестериновый эффект ингибиторов PCSK9 является комплексным и целенаправленным, ведь моноклональное антитело действует только против одного «собственного» антигена, и не влияет на другие. Эффект появляется уже через 3 суток после первой инъекции.

При регулярном использовании от 3–4 введения концентрация ингибиторов PCSK9 в крови становится стабильной.

Как снизить холестерин: комплексная программа из 15 шагов

Эффективность и клинические испытания

Ген, отвечающий за количество белка PCSK9, был открыт в 2003 г.

После этого открытия начались интенсивные поиски соединения, которое могло бы блокировать фермент, влияющий на концентрацию «плохого» холестерина.

И наиболее подходящими оказались моноклональные антитела. Их получают, используя суспензию живой клеточной культуры. На сегодняшний день разработано 6 гиполипидемических антител:

• SAR236553/REGN727;
• AMG145;
• RG7 652;
• LGT209;
• IB20;
• RN316/PF-049 50615.

Но в современной медицинской практике применяют только 2 первых. Им дали фармацевтические названия: Эволокумаб (торговое название Репата) и Алирокумаб (Пралуент). Окончание «маб» как раз означает, что лекарства являются моноклональными антителами (monoclonal antibody).

Клинические испытания показали, что монотерапия ингибиторами PCSK9 приводит к снижению уровня ЛПНП в среднем на 75–90% от исходного. Тем не менее, самостоятельно их используют только при непереносимости статинов.

В остальных случаях – в комбинации с ними и со средствами на основе эзетимиба.

Показаниями к применению ингибиторов PCSK9 являются состояния с высоким уровнем холестерина:

• семейная (наследственная) гиперхолестеринемия;
• несостоятельность статинов;
• необходимость снизить дозировку статинов из-за побочных эффектов;
• непереносимость статинов.

Противопоказанием к терапии ингибиторами PCSK9 является только серьезные аллергические реакции на них, беременность и грудное вскармливание. Не используют препарат и при тяжелой печеночной и/или почечной недостаточности (во всяком случае, исследования не проводились). Детям и подросткам до 18 лет антитела не назначались.

Что касается взаимодействия с другими лекарственными средствами: ингибиторы PCSK9 к ним полностью толерантны. Единственный минус, не поддающийся никакой критике, – невероятно высокая стоимость препаратов.

В связи с этим далеко не каждый пациент в состоянии позволить себе полный курс лечения. Например, в Америке год подобной терапии стоит около 14000 $.

Возможно, когда начнется массовое производство, PCSK9 ингибиторы подешевеют, и цена станет доступной для широкого круга нуждающихся.

Атероклефит от Эвалар — серия натуральных средств для снижения холестерина

Препараты группы ингибиторов PCSK9

Стоит более подробно остановиться на обоих представителях этой фармакологической группы, т. к. каждый из них имеет собственную дозировку, схему лечения и побочные эффекты. Объединяет их лишь форма выпуска и способ введения: это раствор для подкожных инъекций, впрыскиваемый в области плеча, передней брюшной стенки или бедра.

Пралуент выпускается в дозировке 75 мг и 150 мг в уже готовой к использованию одноразовой шприц-ручке или обычном шприце с короткой тонкой иглой. Средняя стоимость – 400 и 650 $ за единицу соответственно.

Независимо от дозы вводится 2 раза в месяц. Среди побочных эффектов в инструкции по применению указана уколочная реакция в месте введения, тошнота, миалгия, артралгия, оссалгия, диарея, судороги, инфекции верхних дыхательных или мочевых путей.

Эти симптомы не являются основанием к отмене Пралуента.

Цена Пралуент составляет около 600$ (на 2019 год)

Репата выпускается в дозировке 140 мг и 420 мг. Она в 2 раза дешевле. Меньшую дозу вводят 2 раза в месяц, большую – 1. Побочные эффекты могут выражаться в виде назофарингита, инфекций верхних дыхательных путей, болей в спине, тошноты. При появлении перечисленных патологий препарат не отменяют.

Цена Репата составляет около 300$ (на 2019 год)

Оба медикамента хранят при температуре от 2°C до 8°C, поэтому для их транспортировки на адрес пациента может понадобиться специальное холодильное оборудование. А это дополнительные траты. Инъекции производят сразу после нагревания лекарства до комнатной температуры.

Ингибиторы PCSK9 — заменитель или дополнение к статинам?

Ингибиторы PCSK9 назначают в помощь статинам и другим гиполипидемическим средствам. Заменять ими статины приходится только в случае индивидуальной непереносимости последних.

Обычная схема лечения начинается с коррекции питания и питьевого режима, назначения физических нагрузок, запрета на вредные привычки. Если жировой обмен не реагирует на изменения, назначаются статины.

При их бессилии врачи рекомендуют пройти курс лечения Алирокумабом или Эволокумабом.

Источник: https://holestein.ru/preparaty/pcsk9-ingibitory

Лекарственные препараты для снижения уровня холестерина – Холестерин – 2019

Холестерин – это воскообразное, жироподобное вещество, которое организму необходимо нормально функционировать. Холестерин, естественно, присутствует в клеточных мембранах повсюду в организме, включая мозг, нервы, мышцы, кожу, печень, кишечник и сердце.

Ваше тело использует холестерин для производства многих гормонов, витамина D и желчных кислот, которые помогают в переваривании жира. Холестерин в крови поступает из двух источников: 1) пищи, которую человек ест, и 2) печени. Тем не менее, печень делает достаточно холестерина для удовлетворения потребностей организма.

Для удовлетворения этих потребностей требуется лишь небольшое количество холестерина в крови.

Если у человека слишком много холестерина в их кровотоке, избыток может быть депонирован в артериях, включая коронарные (сердечные) артерии, где он способствует сужению и блокированию, которые вызывают признаки и симптомы болезни сердца.

• Что вызывает высокий уровень холестерина?
• Некоторые лекарства и заболевания могут вызывать высокий уровень холестерина, но для большинства людей основными причинами являются диета с высоким содержанием жиров, ожирение, сидячий образ жизни, курение, чрезмерное потребление алкоголя или наследственные факторы риска.
• Риски высокого уровня холестерина
• Если у человека слишком много холестерина в крови, избыток может быть депонирован в артериях, что приводит к атеросклерозу (обычно называемому упрочнением артерий ). Атеросклероз может способствовать:

• высокое кровяное давление,
• инфаркт,
• Инсульт,
• сгустки крови или
• импотенция (эректильная дисфункция).

Что такое лечение высокой степени холестерина?

Если у человека высокий уровень холестерина, врач рекомендует следующие изменения образа жизни, чтобы помочь пациенту снизить уровень холестерина:

• Низко насыщенный жир, диета с низким содержанием холестерина
• Повышенная физическая активность
• Отказ от курения
• Потеря веса

Если эти изменения образа жизни не снижают риск для развития ишемической болезни сердца примерно через три месяца, врач может рассмотреть вопрос о назначении лекарства, снижающего уровень холестерина.

Если у пациента сердечная недостаточность или многие факторы риска сердечных заболеваний, врач может сразу же назначить лекарства, снижающие уровень холестерина, в дополнение к изменениям образа жизни, а не ждать три месяца за влияние изменений образа жизни.

Что снижают уровень холестерина?

Лекарства, снижающие уровень холестерина, включают:

• статины,
• Ингибиторы PCSK9
• секвестранты желчных кислот,
• ингибиторы абсорбции холестерина,
• никотиновой кислоты и
• фибраты.

Если врач пациента назначает одно из этих лекарств, он или она должен продолжать придерживаться диеты, снижающей уровень холестерина, быть более физически активным, терять вес, если (если у пациента избыточный вес) и контролировать или останавливать все другие факторы риска для сердца (включая высокое кровяное давление, диабет и курение).

Взятие всех этих шагов вместе может уменьшить количество лекарств, которые потребляют индивидуум, или сделать лекарство более эффективным, что снижает риски, связанные с высоким уровнем холестерина.

Статины: примеры и использование

Каковы некоторые предписания статинов?

Примеры утвержденных статинов в США включают:

• аторвастатин (Lipitor),
• флувастатин (Лескол),
• ловастатин (Mevacor, Altocor)
• правастатин (Правачол),
• симвастатин (Zocor) и
• розувастатин (Crestor).

Как работают статины?

Статины ингибируют фермент HMG-CoA редуктазы, который контролирует скорость производства холестерина в организме.

Эти препараты снижают уровень холестерина с 20% до 60%, замедляя производство холестерина и увеличивая способность печени удалять «плохой» холестерин (липопротеин низкой плотности или ЛПНП) уже в крови.

Статины снижают уровень холестерина ЛПНП более эффективно, чем другие типы лекарств. Они также скромно увеличивают «хороший» холестерин (липопротеин высокой плотности или ЛПВП) и снижают общий уровень холестерина и триглицеридов.

Результаты обычно наблюдаются после четырех-шести недель приема статинов. Было доказано, что статины широко изучены, и в целом доказано, что они уменьшают риск сердечного приступа, инсульта, смерти и других заболеваний коронарной артерии, которые связаны с высоким уровнем холестерина.

Кто не должен использовать эти статины?

Вы не должны использовать статины, если вы соответствуете любой из следующих ситуаций:

• У вас аллергия на статины или их ингредиенты.
• Вы беременны или планируете беременность.
• Вы кормите грудью.
• У вас активное заболевание печени.
• Вы чрезмерно потребляете алкоголь.
• У вас есть история миопатии (тип мышечной болезни).
• У вас почечная недостаточность из-за рабдомиолиза.

Применение: Статины поступают в форме таблеток или капсул и обычно берут с ужином или перед сном, потому что организм делает больше холестерина ночью, чем днем.

Дети: некоторые статины также указаны для детей в возрасте 10-17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (девочки в этом возрасте должны были уже начать менструацию).

При использовании в сочетании с диетой, статины снижают общий уровень холестерина, ЛПНП и апо B у детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

После адекватного исследования диетотерапии статины могут рассматриваться для лечения у детей, если присутствуют следующие данные:

• LDL-C остается больше или равно 190 мг / дл.
• LDL-C остается больше или равно 160 мг / дл и существует одно из следующих:
  • Положительная семейная история преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний
  • Два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у педиатрического пациента

  Вам также может понравиться

  ПОСМОТРЕТЬ

  

  Руководство по картированию на лекарства от холестерина

  Статины: взаимодействие и побочные эффекты

  Взаимодействие с лекарственными средствами и продуктами питания: потребление большого количества грейпфрутового сока более 1 кварт в день снижает способность печени метаболизировать некоторые статины, такие как аторвастатин, симвастатин или ловастатин. Кроме того, и, возможно, что более важно, статины и некоторые другие лекарства могут взаимодействовать, вызывая серьезные побочные эффекты. Сообщите врачу о любых отпускаемых по рецепту и без рецепта лекарствах, которые пациент принимает, в том числе:

  • Витамины
  • Травяные добавки
  • Лекарства для вашей иммунной системы, такие как циклоспорин, препарат, назначенный после трансплантации органов
  • Другие препараты холестерина, такие как фибраты или никотиновая кислота
  • Лекарства для инфекций, таких как эритромицин, телитромицин, кларитромицин (биаксин), итраконазол (споранокс) или кетоконазол (Низорал, Экстина, Xolegel, Kuric)
  • Верапамил (Calan, Verelan, Verelan PM, Isoptin, Isoptin SR, Covera-HS), дилтиазем (Cardizem, Dilacor, Tiazac и некоторые другие), амиодарон (Cordarone) или диоксин
  • Противозачаточные таблетки
  • Лекарства для ВИЧ или СПИДа, такие как индинавир (Криксиван) или ритонавир (Норвир)
  • Варфарин (Coumadin) (варфарин может иметь повышенный эффект при введении с некоторыми статинами, такими как розувастатин, ловастатин или симвастатин. Международное нормализованное соотношение (INR) должно тщательно контролироваться, когда варфарин вводится со статинами.)

  Побочные эффекты: Статины хорошо переносятся, и серьезные побочные эффекты встречаются редко.

  • Если вы испытываете диффузную мышечную боль, боль и слабость; рвота; или боли в желудке, или если ваша моча коричневая (возможный признак расстройства мышц), немедленно обратитесь к врачу и прекратите принимать статиновую терапию. Вам могут потребоваться анализы крови на возможные мышечные проблемы. Редко, повсеместное расщепление мышц, известное как рабдомиолиз, может возникать, как правило, у людей, которые принимают другие наркотики, которые мешают расщеплению статина и людей с передовыми проблемами с почками. Это неотложная медицинская помощь.
  • Некоторые люди испытывают расстройство желудка, газа, запоров, боли в животе или судорог. Эти симптомы обычно от легкой до умеренной и обычно исчезают, когда организм приспосабливается к лекарству. Функция печени обычно контролируется у пациентов, принимающих статины. Описаны редкие сообщения о невропатии (онемение и покалывание), поражающие руки, руки, ноги и ноги.

  Пропротеин конвертазы Субтилизан Kexin Тип 9 (PCSK9) Ингибиторы: примеры и использование

  Каковы некоторые примеры ингибиторов PCSK9?

  Примерами ингибиторов PCSK9, одобренных в США, являются:

  • аликрокумаб (Praluent)
  • evolocumab (Rapatha)

  Как работают ингибиторы PCSK9?

  Alirocumab и evolocumab являются искусственными инъекционными препаратами, которые снижают уровень холестерина в крови. Они являются членами нового класса препаратов, называемых ингибиторами протеин-конвертазы proprotein subtilisin kexin типа 9 (PCSK9).

  Холестерин переносится в крови в значительной степени частицами ЛПНП, которые удаляются из крови клетками печени. Частицы удаляются из крови с помощью липопротеиновых рецепторов низкой плотности (LDLR) на клетки печени. PCSK9 является белком на клетках печени, который способствует разрушению LDLR.

  Таким образом, снижение уровня LDLR с помощью PCSK9 приводит к повышению уровня холестерина ЛПНП в крови.

  Alirocumab и evolocumab являются антителами, а это означает, что они представляют собой белки, которые связываются с другим белком и инактивируют их.

  Alirocumab и evolocumab связываются с белком PCSK9 и препятствуют его разрушению LDLR.

  Путем ингибирования PCSK9, alirocumab и evolocumab увеличивают количество LDLR, доступных для удаления холестерина ЛПНП, и, следовательно, снижают уровень холестерина ЛПНП в крови.

  Кто не должен использовать эти ингибиторы PCSK9?

  Люди не должны использовать ингибиторы PCSK9, если они соответствуют любой из следующих ситуаций:

  • У вас аллергия на ингибиторы PCSK9 или их ингредиенты.

  Применение: Ингибиторы PCSK9 используются для лечения взрослых с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH), гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (HoFH) или клинических атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые принимают другие препараты, снижающие уровень холестерина, но требуют дополнительного снижения уровня холестерина. Ингибиторы PCSK9 вводят под кожу каждые две недели или один раз в месяц.

  Ингибиторы PCSK9: взаимодействия и побочные эффекты

  Взаимодействие с лекарственными средствами или пищевыми продуктами: для ингибиторов PCSK9 нет лекарств.

  Побочные эффекты: ингибиторы PCSK9 хорошо переносятся, и серьезные побочные эффекты встречаются редко.

  Ингибиторы PCSK9 не должны использоваться у людей с историей серьезных реакций гиперчувствительности к продукту. Реакции гиперчувствительности включают зуд, сыпь, ульи и серьезные реакции, которые требуют госпитализации у некоторых пациентов. Ингибиторы PCSK9 следует прекратить при возникновении признаков или симптомов серьезных аллергических реакций.

  Наиболее распространенные побочные эффекты, связанные с ингибиторами PCSK9, включают:

  • реакции на месте инъекции,
  • симптомы простуды и
  • гриппоподобные симптомы.

  Другие побочные эффекты включают:

  • понос,
  • боли в мышцах,
  • мышечные спазмы и
  • инфекции мочевыводящих путей (ИМП).

  Проблемы с печенью также возникали при использовании ингибиторов PCSK9.

  Что такое секвестры желчных кислот?

  Каковы некоторые примеры секвестрантов желчных кислот, доступных в США?

  Примеры включают:

  • холестирамин (Questran, Questran Light, Prevalite, LoCholest),
  • colestipol (Colestid) и
  • colesevelam (WelChol).

  Как работают секвестранты желчных кислот?

  Эти препараты связываются с холестерол-содержащими желчными кислотами в кишечнике и затем удаляются в стуле. Обычный эффект секвестрантов желчных кислот заключается в снижении уровня холестерина ЛПНП примерно на 10-20%.

  Небольшие дозы секвестрантов могут давать полезные сокращения холестерина ЛПНП. Секвестранты желчных кислот иногда назначают в комбинации со статином для снижения уровня холестерина.

  Когда эти препараты объединяются, их эффекты объединяются для снижения уровня холестерина ЛПНП более чем на 40%. Эти препараты не эффективны для снижения уровня триглицеридов.

  Кто не должен использовать эти секвестранты желчных кислот?

  Лица, страдающие аллергией на секвестранты желчных кислот или имеющие медицинскую историю обструкции желчи, не должны использовать эти агенты. Пациенты с фенилкетонурией не должны принимать аспартамсодержащие секвестранты желчных кислот, такие как Questran Light.

  Использование: порошки секвестрантов желчных кислот должны быть смешаны с водой или фруктовым соком и обычно приниматься один или два раза (редко, три раза) ежедневно при еде. Таблетки необходимо принимать с большим количеством жидкости, чтобы избежать проблем с желудком и кишечником.

  Взаимодействие с лекарственными средствами или продуктами питания: секвестранты желчных кислот уменьшают способность организма поглощать многочисленные препараты, такие как:

  • варфарин (кумадин),
  • гормон щитовидной железы,
  • амиодарон,
  • сулиндак (Clinoril),
  • метотрексат (Rheumatrex, Trexall),
  • дигоксин (ланоксин),
  • глипизид (Glucotrol),
  • фенитоин (Dilantin),
  • имипрамин (тофранил),
  • ниацин (Niacor, Niaspan, Slo-Niacin),
  • метилдопа,
  • тетрациклин (сумицин),
  • клофибрат (Atromid-S),
  • гидрокортизон,
  • ezetimibe (Zetia), или
  • пенициллин.

  Они также ингибируют поглощение жирорастворимых витаминов (включая витамин А и Е); таким образом, пациенты, принимающие эти агенты в течение длительного времени, могут нуждаться в добавлении витамина.

  Возьмите секвестранты желчных кислот за два часа до или после антацидов, поскольку антациды могут снизить их эффективность.

  Поговорите со своим врачом или фармацевтом для получения дополнительной информации о лучшем времени для приема ваших лекарств.

  Побочные эффекты: Секвестранты желчных кислот не всасываются из желудочно-кишечного тракта, и 30-летний опыт применения этих препаратов указывает на то, что долгосрочное использование безопасно. Эти агенты могут вызывать запор, вздутие живота, тошноту или газ.

Источник: https://ru.thehealthylifestyleexpo.com/cholesterol-lowering-medications-99483

Статины от холестерина, препараты для снижения холестерина читать на портале nevrohelp.info

Если ваш уровень холестерина слишком высокий, снизить его поможет правильный образ жизни, а именно:

• физические упражнения,
• правильное питание,
• снижение веса.

Если этого недостаточно, ваш доктор может добавить лекарственные препараты для снижения холестерина.

Необходимость использования лекарственных препаратов зависит от вашего возраста, уровня холестерина и наличия других факторов риска, повышающих вероятность развития инфаркта и инсульта. Есть несколько видов лекарств, которые могут быть вам назначены как препараты от холестерина.

Статины: современные лекарства

Эти популярные средства специалисты считают лучшими для снижения уровня «плохого» холестерина (липопротеинов низкой плотности — ЛПНП).

Некоторые из них более сильные, но при этом они имеют больше побочных эффектов, чем препараты с мягким действием.

Статины: побочные эффекты 

Известно мнение, касающееся того, что вред статинов распространяется, в первую очередь, на мышцы, из-за чего снижается мышечная сила, появляются боли. Легкая растяжка и добавка коэнзима Q10 могут решить эту проблему, но часто она разрешается и без дополнительных мер, после того как организм привыкнет и приспособится к статинам.

В очень редких случаях статины могут нанести вред мышцам или вызвать проблемы с печенью.

Разные поколения статинов имеют различные действия на организм, некоторые способны увеличить уровень сахара в крови, при приеме других препаратов пациент может почувствовать спутанность сознания или отметить ухудшение памяти.

При возникновении проблем следует прояснить ситуацию вместе с вашим доктором, возможно, вам отменят препарат, снизят дозу или поменяют один статин на другой.

Ниацин (никотиновая кислота)

Вы можете купить этот препарат в аптеке, фактически он представляет собой витамин группы B и употребляется в качестве витаминной добавки, но врачи иногда назначают концентрированные формы ниацина для снижения уровня холестерина. Эти лекарства ограничивают продукцию вашей печенью ЛПНП, и их количество в крови снижается. Ниацин также снижает уровень триглицеридов и повышает ЛВП.

Никотиновая кислота: побочные эффекты и риски

Несмотря на то что это природный витамин, он может оказать негативное воздействие на организм:

• увеличить шансы развития инсульта,
• повысить риск сахарного диабета 2-го типа,
• вызвать проблемы с печенью,
• стать причиной кровотечений или воспаления.

Точных данных, доказывающих, что снижение холестерина с помощью ниацина уменьшает риск сердечных приступов и инсультов, нет, именно поэтому большинство людей принимают статины в первую очередь. Ниацин от холестерина назначается обычно при непереносимости или противопоказаниях к приему статинов.

Производные фиброевой кислоты (фибраты)

Ваш врач может назначить один из этих препаратов, если вы не можете принимать статины. Фибраты, которые лучше всего работают в отношении снижения уровня триглицеридов, способствуют очистке крови от них печенью. Они также увеличивают количество ЛВП. Они менее эффективны в отношении снижения уровня ЛПНП.

Фибраты: побочные эффекты и риски

Хотя побочные эффекты при приеме фибратов возникают нечасто, эти лекарства могут вызвать боль в желудке или головокружения. Поражения мышц и печени редки, но также возможны.

Существует также опасность того, что они могут увеличить количество плохого холестерина — назначать их должен только специалист.

Секвестранты желчных кислот 

Эти лекарства работают в кишечнике, удаляя желчь, которая помогает печени переваривать пищу. Когда желчи не хватает, организм подает соответствующий сигнал и печень начинает экстренно увеличивать ее производство, используя для этого холестерин. Это означает, что в кровь поступит меньше ЛПНП. Можно добавить эти препараты в схему лечения, если другие лекарства недостаточно эффективны.

• Побочные действия и риски секвестрантов
• Типичные побочные эффекты — вздутие живота, тошнота или запор, несмотря на то, что они не являются серьезными, они, тем не менее, нарушают качество жизни, а потому при их появлении рекомендуется посоветоваться с врачом.
• Секвестранты желчных кислот, механизм действия которых может затруднить всасывание других лекарств, таких как бета-блокаторы, мочегонные средства и гормоны щитовидной железы, назначаются только специалистом после оценки ситуации в целом.
• Ингибиторы абсорбции холестерина в кишечнике

Эти новые препараты, действуя на уровне кишечного эпителия, уменьшают поглощение холестерина из пищи. Главным образом это помогает снизить уровень ЛПНП, но могут повлиять и на триглицериды, и на ЛВП. Если вы уже принимаете статины, на фоне их приема выявлены побочные эффекты, можно добавить эти препараты в схему лечения и снизить дозировку статинов.

Побочные эффекты ингибиторов поглощения холестерина

Эти препараты имеют очень мало побочных эффектов, наиболее распространенным из которых является несильная диарея. Редко отмечается мышечная слабость. Если вы принимаете их вместе со статинами, есть очень небольшая вероятность повреждения печени.

Ингибиторы PCSK9

Эти препараты блокируют в печени белок под названием PCSK9. Ингибиторы, механизм действия которых заключается в помощи клеткам печени, хорошо очищают кровь от частиц ЛПНП. Это мощные препараты, которые значительно снижают уровень холестерина. Главным образом врачи назначают их для лечения:

• семейной гиперхолестеринемии;
• генетически обусловленных заболеваний, которые вызывают очень высокий уровень холестерина с раннего возраста;
• серьезных нарушений.

Препараты вводятся подкожно.

Побочные эффекты ингибиторов PCSK9

В редких случаях может отмечаться спутанность сознания или туман в голове во время их приема. Эти препараты несколько снижают иммунитет, что увеличивает шансы заболеть гриппом или острыми респираторными вирусными инфекциями. В месте инъекции может появиться покраснение и зуд.

Омега-3 жирные кислоты

Все с детства знают эти пищевые добавки — их получают даже малыши в детском саду в виде рыбьего жира. Если у вас высокий уровень триглицеридов, омега-3 жирные кислоты могут помочь снизить их количество наполовину, кроме того омега-3 снижает холестерин.

Побочные эффекты незначительны: так, некоторым не нравится рыбный вкус после приема капсул, у лиц с чувствительным пищеварением может возникнуть расстройство желудка. Если у вас аллергия на рыбу или моллюсков, от приема этих препаратов стоит отказаться. Они также могут изменять эффективность других препаратов или БАД, поэтому важно уведомить врача обо всех препаратах, которые вы принимаете.

Новые методы лечения впереди?

Имеющиеся в арсенале препараты для снижения уровня холестерина эффективны не у всех пациентов, а некоторые лекарства имеют много побочных действий. Поэтому ученые до сих пор ищут новые варианты лечения.

Один из них — препарат на основе бемпедоевой кислоты — снижает уровень холестерина ЛПНП. Другой препарат блокирует белок PCSK9, но вводится он только два раза в год.

Ученые пока проводят клинические исследования этих препаратов.

Источник: https://nevrohelp.info/news/nuzhno-li-vam-lekarstvo-dlya-snizheniya-urovnya-kholesterina

Новый тип лекарств для снижения уровня холестерина -ингибиторы PCSK9 (Evolocumab (INN, trade name Repatha)

По материалам Evolocumab [From the Medical Letter]. JAMA. doi: 10. 1001/jama. 2015. 14772. Sullivan D, Olsson AG, Scott R, et al. JAMA. 2012;308 (23): 2497-2506. Shrank WH, Barlow JF, Brennan TA. JAMA. 2015;314 (14): 1443-1444. Stein EA, Raal FJ. Curr Cardiol Rep. 2015;17 (11): 104.

• Centers for Disease Control and Prevention
• Новый тип лекарств для снижения уровня холестерина -ингибиторы PCSK9 (Evolocumab (INN, trade name Repatha)

Холестерин и сердечно-сосудистые заболевания В кровотоке встречается несколько видов холестерина, к самым важным из них относятся: холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), так называемый «плохой» холестерин, и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), который считают «хорошим».

Высокая концентрация холестерина в крови обычно связана с высокой концентрацией ЛПНП. Высокая концентрация ЛПНП повышает риск появления бляшек внутри кровеносных сосудов, то есть заболевания под названием атеросклероз. Атеросклероз сосудов сердца или мозга может быть причиной инфарктов и инсультов, которые представляют собой 2 вида сердечно-сосудистых заболеваний).

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной смерти людей в США.

Снижение уровня холестерина за счет изменения образа жизни и приема соответствующих лекарств помогает уменьшить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от таких заболеваний. Некоторым людям будет достаточно здоровой диеты и регулярной физической нагрузки, другим могут потребоваться лекарства.

Ингибиторы PCSK9: Новое лечение

Ингибиторы PCSK9 —это моноклональные антитела, белки, разработанные и созданные в лаборатории специально для распознавания другого белка и связывания с ним. Мишенью ингибиторов PCSK9 является белок, называемый PCSK9, который повышает концентрации ЛПНП.

Когда ингибитор PCSK9 связывается с белком PCSK9, он останавливает его работу и снижает уровень ЛПНП. Клинические испытания показали, что ингибиторы PCSK9 эффективно снижают концентрации ЛПНП. Три исследования, опубликованные в апреле 2015 г.

, показали, что у пациентов, получавших стандартную терапию статинами для снижения уровня холестерина, при добавлении ингибитора PCSK9 уровень ЛПНП снижался на 60 %.

В настоящее время Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration) США разрешено применение двух ингибиторов PCSK9: алирокумаба и эволокумаба. Их вводят под кожу каждые 2-4 недели, в форме таблеток для перорального применения они недоступны. Эти препараты значительно дороже, чем другие лекарства для снижения уровня холестерина.

Применение новых препаратов крайне ограничено. Ингибиторы PCSK9 можно применять вместе со статинам у людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями с очень высоким риском инсульта или инфаркта, у которых не удается снизить уровень ЛПНП одними статинами.

Также их можно применять вместо статинов при лечении пациентов, страдающих от серьезных побочных эффектов статинов.

Кроме того, их можно применять у людей с очень высоким уровнем ЛПНП из-за генетического заболевания под названием семейная гиперхолестеринемия.

Будущие направления

Хотя снижение уровня ЛПНП и полезно, важно знать, способны ли ингибиторы PCSK9 улучшать результаты лечения сердечно-сосудистых заболеваний, то есть способны ли они снижать частоту инфарктов и инсультов и предотвращать развитие сердечной недостаточности. На данный момент утвердительные клинические данные отсутствуют.

Статья добавлена 22 декабря 2015 г.

Источник: https://volynka.ru/Articles/Text/678

Роль пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (pcsk-9) в метаболизме холестерина и новые возможности липидкорригующей терапии

РОЛЬ ПРОПРОТЕИН КОНВЕРТАЗЫ СУБТИЛИЗИН/КЕКСИН ТИПА 9 (PCSK-9) В МЕТАБОЛИЗМЕ ХОЛЕСТЕРИНА И НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛИПИДКОРРИГУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

Научная статья

Чаулин А.М.1, *, Мазаев А.Ю.2, Александров А.Г.3

• 1 ORCID: 0000-0002-2712-0227,
• 1 ГБУЗ Самарский областной клинический кардиологический диспансер, Самара, Россия;
• 1 ФГБОУ ВО Самарский государственный медицинский университет Минздрава России,Самара, Россия;
• 2 ФГБОУ ВО Клиники Самарского государственного медицинского университета Минздрава России, Самара, Россия;
• 3 ООО ИНВИТРО-Самара, Самара, Россия
• * Корреспондирующий автор (alekseymichailovich22976[at]gmail.com)
• Аннотация

Пропротеин-конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK-9) является важнейшим ферментом, который регулирует циркулирующие уровни липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), благодаря своей центральной роли в разрушении рецепторов липопротеинов низкой плотности (рЛПНП), расположенных на поверхности гепатоцитов. В литературном обзоре рассматриваются ключевые исследования, которые позволили установить механизм действия PCSK-9, что привело к разработке нового класса липидпонижающих препаратов – ингибиторов PCSK-9.

1. Ключевые слова: пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9, холестерин, липопротеины низкой плотности, ингибиторы PCSK-9.
2. THE ROLE OF PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN/KEXIN OF TYPE 9 (PCSK-9) IN CHOLESTEROL METABOLISM AND NEW OPPORTUNITIES OF LIPID CORRECTIVE THERAPY
3. Research article

Chaulin A.M.1, *, Mazaev A.Yu.2, Aleksandrov A.G.3

• 1 ORCID ID: 0000-0002-2712-0227,
• 1 SBHI Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary, Samara, Russia;
• 1 FSBEI of HE Samara State Medical University of the Ministry of Health of Russia, Samara, Russia;
• 2 FSBEI of HE Clinics of the Samara State Medical University of the Ministry of Health of Russia, Samara, Russia;
• 3 LLC INVITRO-Samara, Samara, Russia
• * Corresponding author (alekseymichailovich22976[at]gmail.com)
• Abstract

Proprotein-convertase subtilisin/kexin of type 9 (PCSK-9) is an essential enzyme that regulates the circulating levels of low-density lipoprotein (LDL), due to its central role in the destruction of low-density lipoprotein receptors (RLPN) located on the surface of hepatocytes. The literature review examines the key studies that allowed us to establish the mechanism of action of PCSK-9, which has led to the development of a new class of lipid-lowering drugs – PCSK-9 inhibitors.

Keywords: proprotein convertase subtilisin/kexin of type 9, cholesterol, low-density lipoproteins, PCSK-9 inhibitors.

Введение. Исторические предпосылки открытия PCSK-9

В настоящий время общепризнанно, что повышенный уровень общего холестерина (ОХС) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) значительно увеличивает риск возникновения атеросклероза и последующее прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний. На сегодняшний день лечение ингибиторами биосинтеза холестерина − статинами остается основным для пациентов с гиперхолестеринемий.

Однако, у многих пациентов статиновая терапия не приводит к достижению целевых уровней ХС и ЛПНП. Кроме того, более чем у 30% пациентов наблюдается непереносимость препаратов статинов, особенно часто встречаются побочные эффекты со стороны мышц [1], [2]. В сложившейся ситуации возникла необходимость в поиске дополнительных мишеней с принципиально иным механизмом действия.

В 2003 г. канадским исследователем Seidah N.G. был идентифицирован фермент – пропротеин конвертаза субтилизин кексин типа 9 (PCSK-9). Первоначально считалось, что PCSK-9 участвует в регенерации печени и дифференцировке нейронов [3].

Abifadel с коллегами, при помощи секвенирования обнаружили две миссенс-мутации (S127R, F216L) в гене, локализованном на 1-ой хромосоме и кодирующем информацию о протеине PCSK-9, у пациентов с семейной гиперхолестеринемий (СГ).

При данных мутациях возникало рефрактерное к гиполипидемической терапии повышение ОХС и ЛПНП, приводившее к преждевременному развитию ишемической болезни сердца (ИБС) и смерти в молодом возрасте. [4]. Вскоре появились сообщения о другой миссенс-мутации PCSK-9 D374Y у пациентов с СГ из Юты, Норвегии и Великобритании.

При данной мутации также резко увеличивался риск возникновения коронарного атеросклероза [5], [6], [7]. Позднее было установлено, что эти мутации сопровождаются усилением активности PCSK-9.

На настоящий момент открыто и изучено более 50 мутаций и полиморфизмов PCSK-9, приводящих к изменению концентраций ОХС и ЛПНП в крови людей. Все они условно подразделяются на 2 группы:

• мутации/полиморфизмы, сопровождающиеся усилением активности PCSK-9, что вызывает повышение концентрации ЛПНП в крови и увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний;
• мутации/полиморфизмы, сопровождающиеся снижением активности PCSK-9, что ведет к гипохолестеринемии и снижению сердечно-сосудистого риска.

Строение и функции PCSK-9

Белок PCSK-9 представляет собой сериновую протеазу семейства субтилаз (протеиновых конвертаз), главным образом экспрессируется в печени и в гораздо меньшей степени в головном мозге, кишечнике, почках.

Синтезируется PCSK-9 на рибосомах эндоплазматического ретикулума (ЭР) в виде неактивного предшественника (зимогена) – про-PCSK-9 с молекулярной массой 72 кДа, который после посттрансляционных модификаций в цистернах ЭР и аппарате Гольджи превращается в зрелый фермент PCSK-9.

Основная функция PCSK-9 заключается в регуляции численности рЛПНП на поверхности гепатоцитов.

Молекулы PCSK-9 секретируются во внеклеточное пространство и связываются с расположенными на клеточной мембране гепатоцитов рЛПНП с образованием комплексов PCSK-9-рЛПНП. Затем эти комплексы погружаются внутрь (интернализуются) внутрь гепатоцитов посредством эндоцитоза и разрушаются в лизосомах.

Таким образом, чем больше образовалось PCSK-9 в клетке, тем выше его концентрация в крови и тем больше рЛПНП будет захвачено и разрушено. Кроме того, существуют предположения, что PCSK-9 нарушает биосинтез частиц рЛПНП в гепатоците на уровне посттрансляционных модификаций в ЭР и аппарате Гольджи [10].

В результате опосредованного высоким содержанием PCSK-9, резкого снижения количества рЛПНП на поверхности клеток печени, большинство частиц ЛПНП не смогут прикрепиться к гепатоциту и элиминироваться из организма по маршруту: гепатоцит → желчь → кишечник → каловые массы. А продолжат циркулировать и накапливаться в крови, приводя к гиперхолестеринемии, что будет сопровождаться избыточной доставкой ХС в стенки сосудов и развитием атеросклероза.

Фармакологические ингибиторы PCSK-9

Наиболее многообещающими препаратами оказались человеческие моноклональные антитела против PCSK-9. В результате I и II фаз клинических испытаний три препарата моноклональных антител: Алирокумаб, Эволокумаб, Бокозицумаб продемонстрировали дозозависимое безопасное и эффективное снижение ЛПНП на 60-70% при подкожном введении раз в две-четыре недели.

Три крупных исследования фазы III клинических испытаний FOURIER, ODYSSEY, SPIRE однозначно показали, что ингибиторы PCSK-9 надежно и безопасно снижают уровни ЛПНП в сыворотке крови, не зависимо от проводимой фоновой липидснижающей терапии и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, программа SPIRE была остановлена, т.к.

у значительной части пациентов образовались антитела против препарата бокозицумаб, что скорее всего было связано с тем данный препарат является гуманизированным и содержит не полностью человеческие антитела, по сравнению с алирокумабом и эволокумабом, которые содержат полностью человеческие моноклональные антитела [13], [14], [15].

В 2015 г. препараты Алирокумаб и Эволокумаб, прошедшие все стадии клинических испытаний были одобрены регулирующими органами в США и Европе для практического использования. С 2016 данные препараты также разрешены для клинического применения в России.

Они могут назначаться при длительном первичной гиперхолестеринемии или смешанных дислипидемий, как в составе комплексной терапии совместно со статинами, так и в виде монотерапии в дополнении к диете.

Данные препараты обладают некоторыми преимуществами по сравнению со статинами, заключающимися в более эффективном снижении уровней ХС и ЛПНП, а также отсутствием ряда кратковременных побочных эффектов, свойственных статинам (миотоксичность, гепатотоксичность и др.).

Однако, весомый недостаток на данный момент, ограничивающий повсеместное применение, заключается в их высокой стоимости.

Альтернативные стратегии ингибирования PCSK-9 включают разработку антисмысловых нуклеотидов, малых интерферирующих рибонуклеиновых кислот (миРНК), вакцин и низкомолекулярных пептидов.

Другой весьма перспективной стратегией долгосрочного ингибирования PCSK-9 считается вакцинация на основе пептидов, которые стимулируют иммунную систему к выработке специфических антител против PCSK-9.

Несмотря на то, что активная вакцинация оказывает тот же терапевтический эффект, что и пассивное введение готовых антител против PCSK9, этот эффект может быть достигнут меньшим количеством инъекций, более низкой дозой с соответственно, будет экономически выгоднее.

На данный момент проводятся экспериментальные и клинические исследования для оценки эффективности, безопасности и разработке оптимальной схемы иммунизации [17], [18].

Конфликт интересов Не указан.

Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

1. Stroes E.S. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European atherosclerosis society consensus panel statement on assessment, aetiology and management / Stroes E.S., Thompson P.D., Corsini A. and others // Eur. Heart J. 2015. Vol. 36, № 17. P. 1012-1022. doi: 10.1093/eurheartj/ehv043
2. Al-Mohaissen M.A. Statin-associated muscle adverse events: update for clinicians / Al-Mohaissen M.A., Ignaszewski M.J., Frohlich J. and others // Sultan Qaboos Univ. Med. J. 2016. Vol. 16, № 4. e406-e415. doi: 10.18295 / squmj.2016.16.04.002
3. Seidah N.G. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation / Seidah N.G., Benjannet S., Wickham L. and others // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2003. Vol. 100, № 3. P. 928-933. doi: 10.1073/pnas.0335507100
4. Abifadel M. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia / Abifadel M., Varret M., Rabes J.P., and others // Nat. Genet. 2003. Vol. 34. P. 154-156. doi: 10.1038/ng1161

Источник: https://research-journal.org/medical/rol-proprotein-konvertazy-subtilizinkeksin-tipa-9-pcsk-9-v-metabolizme-xolesterina-i-novye-vozmozhnosti-lipidkorriguyushhej-terapii/